일라이 릴리(Eli Lilly)가 개발 중인 차세대 비만, 당뇨 치료제 레타트루타이드(Retatrutide)는 현재 임상 3상(TRIUMPH 프로그램) 후기 단계에서 긍정적인 결과를 보이며 상용화 단계를 밟고 있습니다.
아마도 2027년 중 FDA 승인을 받고 출시가 될 것으로 기대 됩니다.
레타트루타이드는 편의상 3세대 비만 치료제로 분류되는데 원리와 정체를 간단하게 설명하자면, 이들 비만 치료제들은 GLP-1 펩타이드를 기본으로 합니다.
GLP-1은 뭐고? 펩타이드는 뭐냐?
펩타이드는 아미노산이 짧게 사슬처럼 연결된 구조입니다.
아미노산이 단백질을 이루는 구성 요소인 것은 알고 계실텐데, 아미노산이 수 십, 수 천 개 연결된 거대한 구조는 단백질로 분류되고 비교적 짧고 작은 것이 펩타이드 입니다.
주로 50개 미만은 펩타이드, 50개 이상은 단백질 입니다.
콜라겐이나 엘라스틴은 단백질로 분류되고 오늘의 주인공인 GLP-1이나 인슐린, 글루카곤 등은 펩타이드로 분류됩니다.
1. 단백질은 신체의 조직을 이루고
2. 펩타이드는 신호를 전달하는데
‘신호 전달’ 하면 호르몬이 떠오르실 텐데 호르몬은 크게 세 종류로 구분이 되고, 펩타이드가 그 중 하나입니다.
<3대 호르몬 구분>
펩타이드 호르몬 (예: GLP-1, 인슐린, 성장호르몬, 글루카곤)
스테로이드 호르몬(예: 테스토스테론, 에스트로겐, 코르티솔)
아민 호르몬 (예: 아드레날린, 갑상선 호르몬 등)
참고로 펩타이드 호르몬은 수용성이고, 스테로이드 호르몬은 지용성이며, 아민 호르몬은 둘 다 섞여 있습니다. (아드레날린은 수용성, 갑상선 호르몬은 지용성)
다시 오늘의 주인공 GLP-1으로 돌아와서, GLP-1은 우리 몸에서 생성되고 분비되는 펩타이드 호르몬 입니다.
음식을 섭취하면 장에 있는 L 세포에서 음식을 인식하고 혈액 속으로 GLP-1을 분비합니다.
GLP-1은 세 가지 작용을 하는데,
1. 췌장에서는 음식이 들어 왔으니 인슐린을 분비하라는 명령을 내리고,
2. 위장에서는 음식 소화 속도를 늦춰 포만감을 유지하라는 신호를 주며,
3. 뇌에서는 이제 배가 부르니 그만 먹으라는 (식욕 억제) 신호를 내립니다.
문제는 GLP-1이 분비된 지 단 1-2분 만에 사라진다는 것입니다.
체내 DPP-4 효소가 GLP-1을 순식간에 분해하기 때문인데요,
비만 환자나 2형 당뇨 환자의 경우 음식을 먹었을 때 GLP-1이 분비되는 양 자체가 적거나, 신호 전달이 제대로 이뤄지지 않는 경향이 있어 문제가 됩니다.
합성된 화학 약물이 아니라, 우리 몸에서 분비되기 때문에 원칙적으로는 특허를 받을 수 없지만,
일라이 릴리나 노보 디스크 같은 제약회사들이 이 점에 착안하여 우리 몸의 GLP-1과 똑같은 효과를 내면서, DPP-4 효소에 분해되지 않고 일주일 동안 버티도록 만들어 특허를 받을 수 있었습니다.
주로 두 가지 기술이 사용되는데
1. 아미노산 서열을 교체함으로 DPP-4 효소가 인식하지 못하도록 변장을 시켜 두고,
2. 펩타이드 사슬 옆구리에 지방산 사슬을 부착해서 혈액 속에 흔하게 존재하는 대형 단백질인 알부민에 강력하게 결합시킵니다.
거대한 알부민과 결합 할 경우, DPP-4 효소가 접근하기 어렵고 분자 크기도 너무 커져서 신장에서 소변으로 걸러져 나가는 것도 막아줍니다.
즉, 알부민 뒤에 숨기는 것입니다.
위고비나 마운자로는 아스피린이나 타이레놀처럼 실험실에서 분자를 새로 조립한 일반적인 화학 합성 의약품이 아닌, 우리 몸에 존재하는 펩타이드를 효모나 대장균 등을 이용해 배양하고 정제해 낸 약물입니다.
이는 ‘바이오 의약품’ 또는 펩타이드 치료제에 해당하고, 제약 회사가 필요로 하는 특허의 대상이 됩니다.
그런데 이게 어려운 기술이 아니라서 미국에서는 Compounding Pharmacy라는 조제 약국에서도 생산이 가능합니다.
그래서 실제로 위고비와 마운자로 외에도 수 많은 GLP-1 펩타이드 치료제들이 존재하는데, 펩타이드의 구조가 조금만 바뀌어도 특허로부터 보호 받을 수 없기 때문에 제약 회사는 막대한 비용을 들여 변호사를 고용해 일일이 대응하기 보다는 로비를 통해 국민 세금으로 FDA로 하여금 이를 금지시키려는 시도를 하고 있지만, 아직까지는 FDA가 미온적인 태도를 보이고 있는 상황입니다.
영양제 시장과 비슷하다고 보면 됩니다.
GLP-1 비만 치료제를 세대별로 분류하면
1세대 비만 치료제는 세마글루타이드 (Semaglutide)로 위고비와 오젬픽이 여기 해당합니다.
2세대 비만 치료제는 터제파타이드 (Terzepatide)로 젭바운드와 마운자로 입니다.
그리고 2027년 출시를 앞두고 있는 레타트루타이드 (Retatrutide)가 3세대 비만 치료제에 해당합니다.
1세대 비만 치료제는 GLP-1 펩타이드 단일 성분으로 이뤄져 식욕을 억제하고 섭취되는 칼로리를 낮추는 것이 주요 기전이었다면,
2세대 비만 치료제는 GLP-1에 GIP를 더한 구조로 GIP기 incretin pathway를 건드려 혈당 조절과 체중 감량 효과가 GLP-1 단독일때 보다 강력해 졌습니다. 약물치료만으로 위 절제 수술에서나 기대하던 수준에 가까운 체중 감량을 보이고 있습니다.
제 3세대, 레타트루타이드는 GLP-1과 GIP에 더해 글루카곤까지 추가한 구조 입니다.
GLP-1과 GIP가 칼로리 유입을 낮추는 역할이라면, 글루카곤은 대사를 끌어 올려 칼로리 소모와 지방 대사에 추가 효과를 주는 방식입니다.
글루카곤은 간에 비축되어 있던 글리코겐을 포도당으로 분해하여 혈중으로 방출시키는 과정에서 체내 에너지 소비량을 급격하게 늘리는 스위치 역할을 합니다.
대사 기능이 올라갔다는 것은 몸의 보일러를 활활 태우는 것으로 소파에 누워 숨만 쉬고 있어도 지방을 태우는 효과가 납니다.
쉬고 있는 동안에도 에너지를 태우는가? vs 못 태우는가?
대사 기능이 높은 사람과 대사 기능이 떨어진 사람과의 가장 큰 차이가 여기서 벌어집니다.
이것이 3세대 레타트루타이드에서 가장 기대가 되는 부분으로, 글루카곤이 대사를 끌어 올릴 경우 기존에 위고비나 마운자로가 가지고 있던 대표적인 부작용인 근감소와 요요를 어느 정도 해결할 것으로 기대되고 있습니다.
그런데, 문제가 없는 것은 아닙니다.
글루카곤 수용체를 자극할 경우, 혈당이 오를 수 있습니다.
글루카곤은 원래 혈당을 올리는 호르몬이라 당연한 결과일 수 있습니다.
그런데 혈당이 오르는 증상은 초기에만 관찰되는 증상으로 임상에서는 최종적으로 오히려 혈당이 크게 개선되었습니다.
실제 제2형 당뇨병 대상 3상에서는 당화혈색소가 최대 2% 감소했습니다.
또 하나 주목해야 할 것은 심박수 증가 입니다.
대사가 올라가면 심박수 증가를 자연스럽게 기대할 수 있습니다. 이는 불면증으로 이어지기도 합니다.
그런데 모두 일시적인 증상이기 때문에 환자가 이를 미리 인지하고 있다면 크게 문제될 것은 없습니다.
특히 저용량부터 시작할 경우, 부작용은 크게 감소합니다.
그리고 세 약 모두 공통적으로 오심, 구토, 설사, 변비, 식욕저하 같은 위장관 부작용이 존재 합니다.
이 또한 용량에 따라 결정되며, 치료 대상이 아닌 사람들이 욕심을 낼 경우 발생 합니다.
결국은 오남용의 문제입니다.
저희 병원에서는 환자들 중 상당수가 (특히 여성 들) 자격 미달로 치료 대상에서 제외됩니다.
비만이나 당뇨가 아닌 환자가 미용 목적으로 살을 더 빼고자 사용 할 약물은 아니라는 겁니다.
분명히 부작용이 존재하기 때문에 부작용의 위험보다 이익이 더 큰 건강 문제가 있는 환자들에게만 사용하는 것이 원칙입니다.
그 외에는 모두 약물 오남용에 해당합니다.
투약을 중단하면 요요가 오기 때문에 평생 먹어야 한다는 말도 있는데, 모두가 다 이에 해당하는 것은 아니고 3-4개월 만에 목표 체중에 도달한 뒤 그 과정에서 습득한 올바른 식습관과 근력 운동 습관에 적응이 되어 약에 의존하지 않고도 체중과 혈당을 잘 유지하는 경우가 있습니다.
가장 성공적인 치료 사례라 할 것입니다.
이 영상을 참고 하세요.
투약을 중단하면 요요가 오기 때문에 평생 해야 한다는 말을 듣고 시작조차 못 하는 경우도 있지만, 비만이나 당뇨 자체가 더 위험하기 때문에 혈압약이나 당뇨약이 필요한 사람은 평생 먹듯, GLP-1도 평생 맞는 것이 차라리 나은 경우도 분명 존재 합니다. (안타깝지만)
제가 환자들에게 무조건 주문 하는 것은 단백질 섭취와 근력 운동입니다.
자신 없으면 시작하지 말라고 합니다.
이 두가지 만으로 가장 큰 부작용들을 모두 예방할 수 있고 성공적으로 단약 할 수 있습니다.
결국은 생활습관 개선이 먼저고 보충제나 약을 통해서는 부수적인 도움을 받는 것처럼, GLP-1 치료제들도 마찬가지 입니다.
단백질 섭취와 운동량을 늘릴 자신이 없다면, 성공적인 치료를 기대 할 순 없습니다.
아래는 1, 2, 3세대 비교표 입니다.
